Na konci knihy Duna: Kapitula, posledného románu Franka Herberta, loď s gholom Duncana Idaha, Šíanou (ktorá dokáže ovládať piesočné červy) a posádkou utečencov uniká do neznámej galaxie. Utekajú pred Ctenými matre, temnými náprotivkami sesterstva Bene Gesserit. Ich takmer neporaziteľné protivníčky sa vyrojili do Starého impéria, lebo ich z domova vyhnal hrozivý, záhadný Nepriateľ. Jadro príbehu Lovcov Duny a Piesočných červov Duny je putovanie Duncanovej nelode, ktorá je nútená unikať nástrahám krutého, neznámeho Nepriateľa. Aby znásobili svoju silu, využijú utečenci genetickú technológiu posledného Pána z Tleilaxu Scytala na oživenie kľúčových postáv z minulosti Duny – vrátane Paula Muad'Diba a jeho milovanej Chani, lady Jessicy, Stilgara, Thufira Hawata, a dokonca aj doktora Wellingtona Yueha. Každá z týchto postáv využije svoje jedinečné schopnosti, aby náročné situácie, v akých sa ocitajú, zvrátili vo svoj prospech. Zlyhanie neprichádza do úvahy – ide nielen o ich prežitie, majú v rukách osud celého ľudstva.